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第二型血管生成素在糖尿病腎臟病變的機轉角色及臨床預後探討

為了解決Ascot Tie的問題，作者蔡宜純 這樣論述：

台灣是全世界末期腎臟病發生率和盛行率最高的國家。糖尿病是造成慢性腎臟病的主要原發病因，糖尿病腎臟病變病人容易進入末期腎臟病進而接受長期透析治療，也容易增加住院機會和死亡預後。因此也造成台灣健保費用的重大負擔。糖尿病腎臟病變的病生理機轉相當多樣和複雜，目前尚未完整被世人了解。近幾年來，非傳統型的危險因子如內皮細胞失能已被證實和腎臟功能惡化有關。Angiopoietin (Angpt)-Tie ligand-receptor系統是負責在血管生成和血管發炎時調控內皮的強度和完整性。第二型血管生成素(Angpt2)在內皮細胞表現，平時儲存在Weibel-Palade bodies；第二型血管生成素受

到外來刺激時會造成平靜的內皮細胞不穩定，進而調控發炎和血管生成的細胞激素。高濃度的第二型血管生成素可能會引起發炎反應、增加細胞間通透性，和造成細胞凋亡。目前已知第二型血管生成素會造成糖尿病眼底病變的細胞凋亡，也造成糖尿病心肌細胞死亡，而這些第二型血管生成素引發的傷害是否參與了腎臟功能惡化的過程，進而造成腎臟衰竭，仍不清楚。本博士論文研究假說為第二型血管生成素參與糖尿病腎臟病變之病生理機轉，影響病人的臨床預後。藉由跨領域研究，利用臨床病人、細胞與動物之實驗模式來印證第二型血管生成素在糖尿病腎臟病變的致病角色。從實驗結果可知第二型血管生成素和慢性腎臟病病人的腎臟預後有相關性。血漿中第二型血管生成素

較高的慢性腎臟病病人腎功能容易快速下降，比較容易進入透析。此外，第二型血管生成素也可以預測糖尿病腎臟病變病人的腎臟預後。第二型血管生成素會藉由微小核醣核酸(microRNA)-33-5p-SOCS5路徑造成腎骼細胞(mesangial cell)凋亡，造成腎絲球的傷害，進而參與糖尿病腎臟病變之病生理機轉，影響到糖尿病病人的腎功能惡化並進入透析。因此，第二型血管生成素不僅能做為臨床預後標誌也能成為糖尿病腎臟病變的治療標靶。

第二型血管生成素與慢性腎病的白蛋白尿及動脈硬化之關聯

為了解決Ascot Tie的問題，作者張芳綺 這樣論述：

台灣末期腎病患者的發生率與盛行率皆居世界首位，慢性腎病不僅是個體健康問題，相關併發症治療的花費更是社會經濟的巨大負擔。心血管疾病是造成慢性腎病患者死亡的主要原因，多年來的研究已證實慢性腎病本身即等同於心血管疾病的危險因子，而在慢性腎病患者，即使在使用藥物矯正傳統心血管疾病危險因子，如糖尿病、高血壓、高血脂等，患者的死亡率仍較一般族群高，意味著存在一些與慢性腎病相關的特殊危險因子，對患者的預後有極為重要的影響，其中最為注目的就是鈣磷不平衡所造成的血管鈣化。臨床研究已證實慢性腎病患者的血管壁中層鈣化所造成的血管硬化，與病人的心血管疾病預後有明確相關。一些研究認為致病機轉可能與血管平滑肌細胞之形態

轉變有相關，而血管壁細胞包括血管平滑肌細胞與血管內皮細胞等細胞間之相互作用可能也與血管鈣化的發生有關聯。此外，發炎反應與內皮失衡也是重要的非傳統心血管疾病危險因子。臨床研究顯示發炎反應與患者心血管疾病之發生及死亡率有明確相關，而在臨床上白蛋白尿不僅代表內皮受損，臨床研究亦證實其與慢性腎病患者之心血管疾病預後有明確關聯。在眾多致病因子及媒介物中，臨床研究發現第二型血管生成素(angiopoietin-2)與透析患者之冠狀動脈及周邊動脈疾病相關，同時血中第二型血管生成素濃度與白蛋白尿程度皆與慢性患者之心血管疾病發生及死亡有明顯關聯。在動物實驗中，第二型血管生成素除了在血管新生有其角色之外，與發炎反

應的誘發更是密切相關。第二型血管生成素會經由影響巨噬細胞浸潤及吸引血管平滑肌細胞而促進動脈血管生成(arteriogenesis)，我們認為在慢性腎病中，第二型血管生成素可能透過活化血管內皮細胞及血管平滑肌細胞，影響血管塑造及發炎反應之過程。因此在我們的研究計畫中，第一部分為探討慢性腎病患者血漿中第二型血管生成素濃度與發炎因子及白蛋白尿之關聯；第二部分則是探討第二型血管生成素與脈波速度(pulse wave velocity)所代表的動脈硬化程度，兩者之間的關聯性；在第三部分我們利用慢性腎病的動物模式及細胞實驗，來觀察第二型血管生成素與動脈硬化的發生之關聯及其可能之病理生成機轉。我們首先分析慢

性腎病第3期至第5期共416位患者，發現患者血漿中第二型血管生成素濃度隨慢性腎病惡化而升高、與患者血中之高敏感度C-反應蛋白呈正相關。隨著患者白蛋白尿程度愈厲害，血漿中之第二型血管生成素濃度亦愈高。統計分析更顯示血漿中之第二型血管生成素濃度與用脈波速度測量的動脈硬化程度呈正相關。在動物實驗中，我們利用六分之五腎臟切除及單側輸尿管阻塞之模式，發現小鼠血漿中之第二型血管生成素濃度增加，同時發現在纖維化的腎臟中，受傷害的腎小管細胞明顯表現較高的第二型血管生成素。而在六分之五腎臟切除模式中，除了腎臟之外，其他器官包括主動脈及肺臟，第二型血管生成素的表現都較控制組老鼠之表現為低。此外，在六分之五腎臟切除

模式中，主動脈的膠原蛋白基因、促纖維化生長因子基因、及促發炎反應因子基因，表現都明顯較控制組為增加。我們另外還利用腺病毒在小鼠的循環表現人類第二型血管生成素，發現表現人類第二型血管生成素，會刺激在主動脈血管平滑肌細胞的膠原蛋白基因、促纖維化生長因子基因之表現，同時發現在此實驗中，主動脈的巨噬細胞次族群之表現會受到影響，Ly6C低表現之巨噬細胞會增加，而這群細胞會產生促纖維化生長因子，β型轉型生長因子(TGF-β1)。在細胞實驗中，我們發現主動脈血管內皮細胞會受到第二型血管生成素的刺激，表現趨化因子(chemokines)、黏附分子(adhesion molecules)及β型轉型生長因子，促進

發炎細胞的趨附反應。最後我們於小鼠接受六分之五腎臟切除的動物模式中，利用重組拮抗劑蛋白L1-10來阻斷活體內第二型血管生成素之作用，發現主動脈中增加的膠原蛋白基因、促纖維化生長因子基因、及促發炎反應因子基因表現都受到明顯的抑制。我們的研究從臨床到基礎實驗，首先證實在臨床慢性腎病患者，血漿中第二型血管生成素濃度與發炎因子、白尿白尿、及脈波速度有正相關。在動物及細胞實驗中，我們證實了第二型血管生成素在纖維化腎臟及動脈硬化之間可能扮演的角色：第二型血管生成素在纖維化腎臟本身及循環中上升、直接作用在血管內皮細胞及巨噬細胞產生不同的生長因子及分子物質、間接刺激主動脈平滑肌細胞膠原蛋白之產生，而造成慢性腎

病之血管硬化。因此針對第二型血管生成素，致力於減少發炎反應及血管硬化之產生，可能是治療慢性腎病患者之心血管疾病的新契機。