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鄰苯二甲酸酯暴露與生殖荷爾蒙調控及攝護腺疾病之相關性研究

為了解決肌酸 DHT的問題，作者盧瀅安 這樣論述：

隨著醫療及社會進步，因國民壽命延長與出生率降低，使得我國中老年人口(中年為45-65歲及老年為65歲以上)及其比率呈顯著增加。近年來，各國研究皆發現良性攝護腺肥大及攝護腺癌的發生率及盛行率有逐年增加的趨勢。影響攝護腺疾患之危險因子除年齡、基因、種族及生活習慣外，荷爾蒙失衡及環境毒物或內分泌干擾物的暴露已被認為是重要之影響因子，但其對攝護腺之致病機制為何？仍尚需進一步研究。鄰苯二甲酸酯（Phthalate esters, PAEs）為已知的內分泌干擾物質，經常添加於塑膠產品中，作為增塑劑；在化妝品及衛生用品上，則作為溶劑及定香劑使用。動物及體外研究指出PAEs及其代謝物，可透過抗雄性激素作

用干擾雄性內分泌系統，導致睪固酮降低及雌激素上升；亦會促使攝護腺細胞增生，導致攝護腺重量異常。然而，PAEs是否透過對生殖荷爾蒙調控之影響進而導致攝護腺疾病風險增加，其影響機制尚無人體研究結果可循。因此，本研究擬探討男性成人PAEs暴露與生殖荷爾蒙調控及攝護腺疾病之相關性。 本研究自國立成功大學醫學院附設醫院泌尿科招募45歲以上，經醫師診斷罹患良性攝護腺肥大或攝護腺癌之男性成人為研究族群，經簽署受試者同意書後，以問卷調查其環境中PAEs暴露來源，並同時採集尿液及血液樣本，進行血液中12種生殖荷爾蒙檢測，及以高效能液相層析串聯式質譜儀（HPLC-MS/MS）分析尿液樣本中11種PAEs代謝物濃

度。此外，亦收集受試者臨床診斷及檢查結果，包括攝護腺特異性抗原（PSA）、尿流速檢測（Voided volume、Maximum flow、Mean flow）、直腸超音波檢查（TRUS）、直腸觸診（DRE）、國際攝護腺症狀評分（IPSS）等。最後整合上述相關資料評估PAEs代謝物濃度與生殖荷爾蒙調控及攝護腺疾病之相關性。 參與本研究並完成所有流程及樣本分析之攝護腺疾病患者共有85位，研究結果以受試者之攝護腺體積第33.3 % (27.13 mL) 及66.7 % (41.00 mL) 為臨界點進行三分位分組。結果顯示，不同攝護腺體積之分組間，攝護腺體積最大組之PSA 中位數濃度 (1.03

vs. 2.89 vs. 7.36 ng/mL)、膀胱攝護腺突出 (Intravesical protruding) 所佔比率 (0.00 % vs. 18.8 % vs. 64.0 %) 均顯著高於其他兩組 (P 〈 0.001)。至於血液中生殖荷爾蒙濃度，僅E2/ TT在三組間具統計上之顯著差異 (P = 0.039)，E2具邊緣性顯著差異 (P = 0.057)。尿液中PAEs代謝物濃度分析結果則顯示，經Creatinine校正後，MMP、MnBP、MEHP、MBzP、ΣDBP之濃度在三組間達統計上顯著差異 (P〈0.05)。而MMP (3.93 vs. 4.64 vs. 5.22)、

MiBP (4.12 vs. 3.44 vs. 4.43)、MnBP (9.00 vs. 7.17 vs. 10.7)、MEHHP (6.00 vs. 7.50 vs. 11.1)、MEOHP (4.19 vs. 6.12 vs. 6.29)、MECPP (8.55 vs. 10.1 vs. 13.9)、MEHP (2.27 vs. 2.84 vs. 4.54) 於攝護腺體積最大組者均高於其他兩組。受試者血液中生殖荷爾蒙、臨床檢測結果與PAEs代謝物濃度之相關性，經校正年齡、BMI及抽血時間後以複迴歸分析表示，尿液中MnBP和MBzP與LH呈統計上顯著負相關 (P 〈 0.05)；MEP與E2

達統計上之顯著負相關 (P 〈 0.05)；MINP、MIDP與DHEA-S具統計上顯著負相關 (P 〈 0.01、P 〈 0.05)；MiBP、ΣDBP與PSA呈統計上之顯著正相關 (P 〈 0.05)；MMP、MEHP與Prostate volume具統計上之顯著正相關 (P 〈 0.05)；MMP、MnBP與Voided volume具統計上之顯著負相關 (P 〈 0.05)。綜合上述統計分析結果可知，PAEs暴露濃度的增加可能連帶影響類固醇荷爾蒙合成機制，亦可能使 LH、E2濃度下降，進而使體內其他荷爾蒙濃度之平衡亦受到影響。而PAEs暴露濃度的增加亦和攝護腺體積的增加具顯著正相關性，

推測PAEs可能使細胞中雌激素受體α (ER-α) 的活性增加，導致攝護腺產生異常增殖等現象。進一步評估本研究族群其PAEs暴露與雌激素受體及雄激素受體之結合及拮抗效應指標，結果顯示攝護腺體積最大組其雌激素受體與PAEs之結合效應值，及雄激素受體與PAEs之拮抗效應值皆有偏高情形，顯示PAEs除可能透過與雌激素受體α之結合效應，及與雄激素受體之拮抗效應來影響男性生殖荷爾蒙之平衡外，亦可能藉由增加ER-α之結合效應，使攝護腺肥大的風險上升，但因本研究樣本數較低，其影響機制仍待進一步收集更多樣本以釐清之。